撰文
Qi
责编
酶美
#帕金森病#（PD）是除了阿尔兹海默症之外最常见的神经退行性疾病，错误折叠的α-突触核蛋白的积累既是该病的病理学特征，也被认为在发病机制中起关键作用。针对PD动物模型的研究显示Abelson酪氨酸激酶（c-Abl）可以磷酸化α-突触核蛋白Y39位点及Parkin蛋白的Y位点，Parkin的失活会导致下游致病性底物PARIS和AIMP2的上调，继而引起神经元中的parthanatos（PARP-1激活的程序性细胞死亡形式）和线粒体生物发生丧失。基于c-Abl激活的这些效应，开发相应的抑制剂似乎能对PD患者表现出治疗益处。
近日，来自约翰霍普金斯大学医学院的ValinaL.Dawson团队等多个团队在ScienceTranslationalMedicine杂志上合作发表了一篇题为Thec-AblinhibitorIkT-suppressesneurodegenerationinmousemodelsofheritableandsporadicParkinson’sdisease的文章，他们构建了c-Abl抑制剂库并从中筛选出可以穿过血脑屏障的IkT-，在遗传性和散发性PD小鼠模型中，均能将c-Abl拉到基线水平，保护多巴胺能神经元免于退化，且能降低α-突触核蛋白病理学特征，这些发现提示IkT-可能具备作为PD缓解疗法的潜力。
研究人员首先利用代谢保留的药物再工程化方法（re-engineeringapproachwithmetabolismpreserved,RAMP），该方法可以捕获适合预期患者群体的模板分子的特性，并改进实现设计目标所需模板的特定特性。他们选择的设计模板是抗癌药物伊马替尼，同时也是c-Abl弱抑制剂，因而需要对其特性进行改进才能开发出适合治疗PD的c-Abl抑制剂。他们在MPTP神经毒性小鼠模型中来评估RAMP分子在血脑屏障渗透、药代动力学等方面抑制c-Abl的能力，IkT-在三种符合条件的分子中具有更优越的性能，尤其是对非受体c-Abl激酶具有选择性，可以在治疗浓度下不抑制受体型酪氨酸激酶成员c-Kit或PDGFRα/β，避免出现心血管和胃肠道等部位的不良反应，因而选择IkT-进行后续研究。
首先还是在MPTP神经毒性小鼠中进行评估，IkT-给药可以防止小鼠脑中黑质纹状体多巴胺能神经元退化，并恢复小鼠正常行为（如爬杆、握力等）。基于此，作者构建了hA53T转基因小鼠以进一步评估IkT-在进行性α-突触核蛋白依赖性疾病小鼠模型中的治疗益处，与上述类似，口服IkT-能明显缓解或逆转小鼠的异常行为，在对照组小鼠约发生50%黑质纹状体神经元丢失的情况下，IkT-组仅丧失15%且神经纤维密度接近正常。通过蛋白印迹评估Y39位点的磷酸化情况，以及PARIS和AIMP2的表达水平，验证了上述功能恢复与c-Abl激活的下游效应物改变有关。此外，IkT-还能将小胶质细胞活化和星形胶质细胞的标志物，即Iba1和GFAP抑制到接近基线水平。
图1.c-Abl抑制剂IkT-在遗传性PD小鼠模型中挽救DA神经元损失。
为了确认IkT-疗法是否可以从遗传性PD推广至散发性，研究人员将α-突触核蛋白原纤维（PFF）立体定位注射至小鼠的一侧半球，PFF注射后6个月诱导黑质纹状体多巴胺能神经元损失50%，而在注射4周后口服IkT-可以防止≥85%的这些神经元变性，pY39α-突触核蛋白、胶质细胞标志物、PARIS和AIMP2在小鼠大脑中也减少了，行为学测试也证实了它的神经保护作用。
总之，尽管这项工作描述的IkT-在动物模型中取得不错的结果，但还需要人类验证，并且需要确认用药时间点等问题，因而需要评估在几个不同节点给药对疾病进展的影响程度。目前，IkT-已经完成了早中期PD患者的安全性、耐受性和药代动力学试验（NCT）以及评估对初治患者临床益处的II期试验，就目前的研究数据而言，c-Abl抑制剂IkT-可能成为针对PD的有效治疗策略。
原文链接：